Διεξοδική μελέτη ελλήνων ερευνητών αποκάλυψε τον τρόπο με τον οποίο η φλεγμονή του εντέρου επιδρά στη λειτουργικότητα του εγκεφάλου και οδηγεί σε ψυχικές νόσους
H ερευνητική εργασία μιας μικρής ομάδας ελλήνων ερευνητών κοσμούσε πρόσφατα το εξώφυλλο της επιστημονικής επιθεώρησης «Molecular Psychiatry» (Τόμος 25, Τεύχος 1, Ιανουάριος 2020). Η εικόνα που είχε επιλεγεί έδειχνε ανάγλυφα το πόσο διαφορετικός είναι ο εγκέφαλος των πειραματοζώων τα οποία υποφέρουν από κολίτιδα, μια εντερική διαταραχή, σε σχέση με τον υγιή εγκέφαλο. Γιατί όμως ένα θέμα που θα έλεγε κανείς ότι άπτεται της γαστρεντερολογίας να βρίσκεται σε ένα επιστημονικό περιοδικό το οποίο φιλοξενεί αμιγώς θέματα ψυχιατρικής; Εδώ ακριβώς εντοπίζεται και ο λόγος για τον οποίο το άρθρο της ελληνικής ομάδας έγινε επιστημονικό πρωτοσέλιδο: επρόκειτο για την πρώτη φορά που καταδεικνυόταν με λεπτομέρεια η επίδραση της εντερικής φλεγμονής σε διαφορετικά στάδια της νευρογένεσης (της γέννησης και της ωρίμασης των νευρικών κυττάρων) στον ενήλικο εγκέφαλο, πράγμα το οποίο όχι μόνο μπορεί να εξηγήσει τους λόγους για τους οποίους οι ασθενείς με φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου πάσχουν συχνά από κατάθλιψη, αλλά και να υποδείξει τρόπους θεραπευτικών παρεμβάσεων.
Προκειμένου να κατανοήσουμε καλύτερα τη σημασία των παραπάνω ευρημάτων, αναζητήσαμε τους ιθύνοντες της εργασίας και τους πετύχαμε αμφότερους στη Βοστώνη των ΗΠΑ. Η δρ Αικατερίνη (Κάτια) Καραλή εργάζεται ως υπεύθυνη Ερευνας στη spinoff εταιρεία Βιοτεχνολογίας Emulate του Πανεπιστημίου Harvard και είναι συνεργαζόμενη με το Νοσοκομείο Παίδων της Ιατρικής Σχολής του ίδιου πανεπιστημίου, και ο συνεργάτης της Αχιλλέας Γραβάνης είναι καθηγητής Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης, ερευνητής στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας του ΙΤΕ και συνεργαζόμενος καθηγητής έρευνας στο Κέντρο Ανάπτυξης Φαρμάκων του Πανεπιστημίου Northeastern στη Βοστώνη.
Ιπποκρατική διορατικότητα
«Η ιδέα ότι οι δυσλειτουργίες του εντέρου μπορούν να αποτελέσουν τη γενεσιουργό αιτία ασθενειών σε απομακρυσμένα από αυτό σημεία του σώματος δεν είναι καθόλου καινούργια. Πριν από δύο χιλιετίες ο Ιπποκράτης ανέφερε ότι «όλες οι ασθένειες ξεκινούν από το έντερο!». Η αλήθεια είναι πως μια πληθώρα μελετών, κυρίως στη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, έδειχνε ότι το έντερο μπορεί να επικοινωνεί αμφίδρομα με τον εγκέφαλο και πιθανώς να ρυθμίζει πολλές από τις φυσιολογικές λειτουργίες του. Ενισχυτικά λειτούργησαν και τα σημαντικά ευρήματα που αφορούν το μικροβίωμα, το σύνολο δηλαδή των μικροοργανισμών που κατοικούν στον εντερικό σωλήνα, και τα οποία έδειχναν ότι αυτό συμβάλλει και σε πιο «απομακρυσμένες» λειτουργίες σε άλλα όργανα, συμπεριλαμβανομένου και του εγκεφάλου» σημείωσε η κυρία Καραλή.
Εκτός από τα αμιγώς ερευνητικά ευρήματα που οδηγούσαν στο συμπέρασμα ότι το έντερο και ο εγκέφαλος βρίσκονται σε συνεχή επικοινωνία και αλληλεπίδραση, μια σειρά από κλινικές παρατηρήσεις συνηγορούν υπέρ αυτής της άποψης. «Είναι ενδιαφέρον ότι οι φλεγμονώδεις διαδικασίες στον οργανισμό συνοδεύονται από την εμφάνιση ψυχοπαθολογιών οι οποίες μακροπρόθεσμα χαρακτηρίζονται από διαταραχές της διάθεσης και της συμπεριφοράς, όπως η κατάθλιψη. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η Ιδιοπαθής Φλεγμονώδης Νόσος του Εντέρου (ΙΦΝΕ), στην οποία συγκαταλέγονται η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα, δύο χρόνιες υποτροπιάζουσες φλεγμονώδεις διαταραχές του εντέρου. Καθώς τα περιστατικά της νόσου αυξάνονται παγκοσμίως, πράγμα που επιτρέπει τη συλλογή όλο και περισσότερων στοιχείων, αναγνωρίζεται η συνοσηρότητα που εμφανίζει με άλλες ασθένειες. Συγκεκριμένα, ασθενείς με κολίτιδα εμφανίζουν υψηλά ποσοστά ψυχιατρικών διαταραχών και γνωστικά ελλείμματα, τα οποία σε συνδυασμό με τη χρόνια φλεγμονώδη φύση της ασθένειας υποβαθμίζουν την ποιότητα της ζωής τους» εξήγησε η κυρία Καραλή.
Πειραματική προσέγγιση
Πάνω στις κλινικές παρατηρήσεις που συνέδεαν την κατάθλιψη με την ΙΦΝΕ βασίστηκε η ελληνική ερευνητική ομάδα προκειμένου να σχεδιάσει τον πειραματισμό της. Οπως περιγράφεται στο άρθρο τους, κομβικό ρόλο στον πειραματισμό αυτόν έπαιξαν ζώα-μοντέλα για τη νόσο. Πρόκειται για πειραματόζωα στα οποία είναι δυνατή η ελεγχόμενη πρόκληση μιας νόσου. Τα ζώα εμφανίζουν συμπτώματα αντίστοιχα με αυτά των ανθρώπων, ενώ οι ερευνητές μπορούν να παρακολουθήσουν την εξέλιξή της σε πραγματικό χρόνο και να μελετήσουν τους υποκείμενους μοριακούς μηχανισμούς.
Ενα δεύτερο κομβικό σημείο της μελέτης αφορούσε την επιλογή να διερευνηθούν διεξοδικά τα τεκταινόμενα στον ιππόκαμπο των ζώων-μοντέλων για την ΙΦΝΕ. Ο ιππόκαμπος είναι μια μικρή σχετικά περιοχή στη βάση του εγκεφάλου η οποία σχετίζεται με τη μνήμη αλλά και την παθοφυσιολογία της συμπεριφοράς, ενώ παράλληλα αποτελεί αποδεδειγμένα ένα σημείο στο οποίο παρατηρείται νευρογένεση κατά την ενήλικη ζωή. «Μια σημαντική ικανότητα του ενήλικου εγκεφάλου που για χρόνια παραβλέφθηκε από την επιστημονική κοινότητα είναι ότι σε όλη τη διάρκεια της ζωής του αυτός παράγει νέους νευρώνες. Ετούτο επιτυγχάνεται μέσω της ενεργοποίησης των νευρικών βλαστικών κυττάρων του, κυρίως στην περιοχή του ιπποκάμπου, ο οποίος σχετίζεται με τη μνήμη και τη μάθηση, καθώς και στην περιοχή που επενδύει τις πλάγιες κοιλίες» σημείωσε η δρ Καραλή. «Σε πρόσφατες ερευνητικές μελέτες η παρεμπόδιση της εύρυθμης λειτουργίας των νευρικών βλαστικών κυττάρων συνδέθηκε και με την ανάπτυξη διάφορων ψυχιατρικών διαταραχών, όπως είναι η κατάθλιψη».
Αυτό λοιπόν που έκαναν οι έλληνες ερευνητές ήταν να μελετήσουν την επίδραση της πρόκλησης ΙΦΝΕ στον ιππόκαμπο των πειραματοζώων. Με άλλα λόγια, θέλησαν να εξετάσουν πώς μια νόσος που αναπτύσσεται στο έντερο μπορεί να ασκήσει επιρροή στον εγκέφαλο, χωρίς φυσικά να ξεχνούν τις υπόλοιπες εκφάνσεις της ΙΝΦΕ, όπως παραδείγματος χάριν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. «Στη μελέτη μας συνδυάσαμε πολλαπλούς πειραματικούς χειρισμούς προκειμένου να διερευνήσουμε τις επιδράσεις της πειραματικής κολίτιδας που προκαλούμε σε πειραματόζωα, και η οποία παρουσιάζει πολλά από τα χαρακτηριστικά της ανθρώπινης νόσου. Ιδιαιτέρως διερευνήθηκαν η ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος και η επίδραση της ενεργοποίησης αυτής στη διαδικασία της νευρογένεσης στην περιοχή του ιπποκάμπου» σημείωσε η κυρία Καραλή.
Ευρήματα και η σημασία τους
Ενα από τα πρώτα πράγματα που διαπίστωσε η ελληνική ερευνητική ομάδα ήταν ότι η πειραματικά πυροδοτούμενη ΙΦΝΕ στα πειραματόζωα ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα όχι μόνο στην περιφέρεια αλλά και στον εγκέφαλο. Με άλλα λόγια, η εντερική φλεγμονή η οποία χαρακτηρίζει τη νόσο επεκτείνεται και στον εγκέφαλο με μετακίνηση μακροφάγων και άλλων φλεγμονωδών κυττάρων, καθώς και με παραγωγή κυτοκινών. Είναι δε χαρακτηριστικό το γεγονός ότι εκτός από τα παραπάνω κύτταρα που έρχονται από την περιφέρεια, στον χορό μπαίνουν και κύτταρα μικρογλοίας, τα οποία αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου.
Θα περίμενε ίσως κανείς ότι η παρουσία φλεγμονής δρα ανασταλτικά στην ενεργοποίηση των βλαστικών κυττάρων του εγκεφάλου, αλλά συμβαίνει ακριβώς το αντίθετο: όπως σημειώνεται στο άρθρο των ελλήνων επιστημόνων, η φλεγμονή φαίνεται να πυροδοτεί τα βλαστικά κύτταρα της περιοχής του ιπποκάμπου, τα οποία αρχίζουν να παράγουν νέα νευρικά κύτταρα. Ωστόσο, η παραγωγή νέων νευρικών κυττάρων δεν σημαίνει απαραιτήτως και καλή εγκεφαλική λειτουργία: καθένα από αυτά τα κύτταρα οφείλει και να ενταχθεί λειτουργικά στον ιστό. Στην προκειμένη περίπτωση, οφείλει πιθανώς να μετακινηθεί και βεβαίως να δημιουργήσει συνάψεις με γειτονικά ή/και απομακρυσμένα νευρικά κύτταρα, κάτι που φαίνεται να παρεμποδίζεται από την παρατεταμένη φλεγμονή.
«Ο πειραματισμός της ομάδας μας κατέστησε σαφές ότι κατά τη διάρκεια της οξείας πειραματικής κολίτιδας τα νευρικά βλαστικά κύτταρα στην περιοχή του ιπποκάμπου του εγκεφάλου ενεργοποιούνται, ενώ η παράταση της νόσου συσχετίζεται με ελλείμματα στη λειτουργική τους ενσωμάτωση στο ιπποκάμπιο νευρωνικό κύκλωμα» σημείωσε η κυρία Καραλή και προσέθεσε: «Παράλληλα, διαπιστώσαμε αυξημένη διήθηση του ιπποκάμπου από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που ενεργοποιήθηκαν από την εντερική φλεγμονή, ενώ υπήρξε και ταυτόχρονη ενεργοποίηση των τοπικών ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου».
Οπως θα περίμενε κανείς, οι παραπάνω δυσλειτουργίες επέδρασαν τόσο στη συμπεριφορά όσο και στις γνωσιακές ικανότητες των πειραματοζώων, οι οποίες εξετάζονται με μια σειρά ειδικά σχεδιασμένων τεστ. «Η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου σε συνδυασμό με τη μειωμένη λειτουργικότητα των νέων νευρικών κυττάρων τα οποία παράγονται κατά τη διάρκεια της πειραματικής κολίτιδας συνέβαλαν σε συμπεριφορικές διαταραχές των πειραματοζώων και μακροπρόθεσμα στην ανάπτυξη ελλειμμάτων σε γνωσιακές λειτουργίες όπως είναι η μνήμη και η μάθηση» παρατήρησε ο κ. Γραβάνης.
Συνοψίζοντας, θα μπορούσε κανείς να πει ότι τα δεδομένα της ελληνικής ερευνητικής ομάδας αποδεικνύουν πως σε κατάσταση οξείας και παρατεταμένης εντερικής φλεγμονής παρατηρείται τροποποίηση των φυσιολογικών λειτουργιών των νευρικών βλαστικών κυττάρων σε ενήλικα πειραματόζωα. Συμβαίνει άραγε το ίδιο και σε άλλα θηλαστικά, και ειδικότερα στον άνθρωπο; Ολες οι ενδείξεις συνηγορούν υπέρ αυτής της άποψης και στην πραγματικότητα αυτό που έκαναν οι έλληνες ερευνητές ήταν να διαλευκάνουν τον μηχανισμό αλληλεπίδρασης του φλεγμαίνοντος εντέρου με τον εγκέφαλο (ή τουλάχιστον έναν από τους μηχανισμούς).
Τα επόμενα βήματα
Θα μπορούσαν άραγε τα ευρήματα των ερευνητών να μεταφραστούν κλινικά; Θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση για την ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων για την αντιμετώπιση των συνεπειών της κολίτιδας στη συμπεριφορά; Ο κ. Γραβάνης είναι αισιόδοξος όσον αφορά τις πιθανές φαρμακολογικές, θεραπευτικές εφαρμογές της ερευνητικής αυτής εργασίας: «Η μελέτη είναι από τις πρώτες που συσχετίζουν μια εντερική φλεγμονή με αλλαγές στην ενήλικη νευρογένεση στην περιοχή του εγκεφαλικού ιππόκαμπου και προσφέρει για πρώτη φορά λεπτομερή καταγραφή και χαρακτηρισμό των επιπτώσεων της εντερικής φλεγμονής στα διάφορα στάδια της νευρογένεσης. Αυτά τα νέα σημαντικά στοιχεία διευρύνουν την κατανόησή μας για τους μηχανισμούς που διέπουν την πολύπλοκη συμπτωματολογία της κολίτιδας. Επίσης, προσφέρουν τη νευροβιολογική βάση για τη διαλεύκανση και στόχευση των αντίστοιχων επιπτώσεων της ελκώδους κολίτιδας σε ασθενείς που εμφανίζουν διάφορες ψυχοπαθολογίες στην πορεία της νόσου».
Φαίνεται ωστόσο ότι η νέα μελέτη μπορεί να έχει ευρύτερες προεκτάσεις: «Η ικανότητα του εγκεφάλου να δηµιουργεί νέους νευρώνες και ο τρόπος µε τον οποίο αυτοί οι νέοι νευρώνες διαπλάθουν το κύκλωµα της µνήµης, καθώς και η µεταβολή τους σε ένα φλεγµονώδες περιβάλλον, είναι ένα από τα σηµαντικά ερωτήµατα για την κατανόηση διάφορων νευροεκφυλιστικών νόσων» μας είπε η κυρία Καραλή και προσέθεσε: «Είναι αναγκαίο να γίνουν προσπάθειες για ανάπτυξη νέων αποτελεσµατικών θεραπευτικών παρεµβάσεων και αναγνώριση ευαίσθητων και ειδικών βιοδεικτών για αυτές τις εξαπλούµενες και µη θεραπεύσιµες σήµερα ασθένειες και ελπίζουµε ότι η µελέτη µας να δώσει ώθηση σε αυτό το πεδίο».
Πηγή : tovima.gr
